Im Dickicht der Proteine
Die Gene sind entziffert, nun folgt die schwierige Jagd auf
ihre Produkte, die Proteine
Von Ulrich Bahnsen
Craig Venter ließ keinen Zweifel über die Bedeutung des Augenblicks aufkommen: Dies
sei der "Höhepunkt von 100 000 Jahren Menschheitsgeschichte", trompetete der
charismatische Chef der Genomikfirma Celera, als er und sein Rivale Francis Collins vom
Humangenomprojekt im Weißen Haus die Entzifferung der menschlichen Erbanlagen
verkündeten.
Bei der Parallelveranstaltung der britischen Genomexperten in London hingegen störte ein
unbotmäßiger Reporter die weihevolle Stimmung. "Ich bin verwirrt", bekannte
er. "Sie haben 97 Prozent des Genoms kartiert, erst 85 Prozent entziffert, und nur 24
Prozent sind lesefertig. Warum veranstalten Sie eine Pressekonferenz?"
Gute Frage. Genau gesehen, meinte Phillip Campbell, Chefredakteur des britischen
Fachblatts Nature, habe man nach "zehn Jahren Arbeit schlicht entschieden, nun
sei der richtige Zeitpunkt zum Feiern".
Obwohl also das Fundament der Genomentzifferung noch nicht vollendet ist, wird obendrauf
schon munter am Gebäude der neuen Biologie gebaut: In den Forschungsstätten der
Industriestaaten gehen die Wissenschaftler daran, das räumliche und zeitliche
Zusammenspiel des vielstimmigen Orchesters aus Genen und ihren Produkten, den Proteinen
(Eiweiße), zu erkunden. Dieses Spiel müssen die Experten nicht nur in einer befruchteten
Eizelle, sondern in rund 200 verschiedenen Zelltypen, sei es Haut oder Hirn, Lunge oder
Leber des erwachsenen Menschen, aufklären - ein Vorhaben, gegen das sich die
Genomentzifferung als bloße Fingerübung ausnimmt.
Zunächst gilt es, den jeweiligen Satz von Genen zu bestimmen, der in den einzelnen
Zellentypen tatsächlich aktiv ist, das so genannte Transkriptom. Viel
entscheidender ist jedoch das gewaltige Vorhaben der Eiweißforscher: Sie wollen das Proteom,
die Gesamtheit der Eiweiße einer Zelle, erfassen und ihre Funktionen enthüllen. Denn die
Proteine sind die aktiven Spieler der Zellbiologie, sie bestimmen über die Eigenschaften
von Muskel-, Leber- oder Blutzellen. "Das Genom sagt, was theoretisch in einer Zelle
passieren könnte", meint Raj Parekh, Forschungschef der britischen Proteomikfirma
Oxford Glycosystems, "doch das Proteom sagt uns, was tatsächlich passiert."
Zehntausende Gene müssen zur rechten Zeit und im richtigen Ausmaß abgelesen werden, um
all jene Proteine zu erzeugen, die etwa das Gehirn des Menschen erst bauen und es dann
funktionsfähig erhalten. Viele dieser Eiweiße steuern ihrerseits wieder Gene, regeln die
Aktivität anderer Proteine und funken elektrische und biochemische Signale in den
Organismus. Schon die Lebensvorgänge einer einzelnen Zelle scheinen von bald
hoffnungsloser Komplexität zu sein (siehe auch Seite 35).
Daher wird die Aufgabe der Proteomforscher weit mehr Mühe kosten als die Genomerkundung.
Längst ist das einstige Dogma der Molekularbiologie - ein Gen kodiert für ein Protein -
hinfällig. Denn häufig werden die frisch produzierten Proteine in kleinere Teile
zerschnitten, und die übernehmen ganz unterschiedliche Funktionen. Zudem verknüpfen
Zellenzyme neue Eiweiße mit unterschiedlichen Zuckermolekülen, beladen sie mit
Phosphaten oder Metallionen. Das wiederum verändert die Eigenschaften der Eiweiße
drastisch. Der amerikanische Proteomforscher Philip Andrews rechnet vor, dass die
schätzungsweise 100 000 Gene des Menschen bis zu 20 Millionen unterschiedliche Eiweiße
produzieren. Vor diesem Hintergrund wird verständlich, warum der US-Bioethiker Arthur
Caplan meint, die eigentliche Arbeit beginne erst jetzt. Die Feierstunden für die
Genomentzifferung würden zwar in die Geschichtsbücher eingehen, aber wohl nicht
"als der Tag, an dem die Wissenschaft die Ziellinie erreichte, sondern eher als
Startpunkt der genetischen Revolution".
Viele Standbilder des Stoffwechsels ergeben einen Film des Lebens
Einen Vorgeschmack von dieser gigantischen Aufgabe kann man im Greifswalder Institut für
Mikrobiologie erhalten. Der äußerlich eher triste Gebäudekomplex der Greifswalder
Universität beherbergt ein hochmodernes Labor, die Wirkungsstätte des Eiweißforschers
Michael Hecker. Er gilt international als einer der Vorreiter der Proteomforschung. Schon
in der DDR hatte er begonnen, die Eiweißausstattung eines im Vergleich zum Menschen
simplen Lebewesens zu erkunden: Bacillus subtilis - eines stäbchenförmigen,
harmlosen Bakteriums, das fast überall vorkommt.
Die Erbinformation der Bazille ist schon seit drei Jahren entziffert. Beim Durchleuchten
der 4,1 Millionen DNA-Bausteine - gerade mal ein gutes Promille des Menschengenoms -
stießen die Forscher auf rund 4000 Gene. Fast die Hälfte von ihnen war völlig
unbekannt. Obwohl die Anzahl der Gene der Mikrobe damit wohl 20-mal kleiner ist als die
des Menschen, konfrontiert die Vielfalt der bakteriellen Gen- und Eiweißfunktionen die
Forscher mit ständig neuen Rätseln. Hecker konstatiert, die ursprüngliche Illusion, man
habe die Molekularbiologie von Bacillus subtilis verstanden, sei verflogen.
Vielmehr wäre offenkundig: "Sie muss zur Hälfte neu geschrieben werden."
Mit Weitsicht und guten Beziehungen hatte Hecker es schon zu DDR-Zeiten geschafft, seine
zukunftsweisenden Untersuchungen in Angriff zu nehmen. "Eigentlich konnte man damals
solche Experimente nicht durchführen", erzählt der inzwischen zum Leiter des
Instituts für Mikrobiologie avancierte Forscher. "Die erforderlichen Chemikalien
bekam man normalerweise nicht." Er hatte jedoch einen Freund in der Ostberliner
Materialverwaltung: "Der rief mich an und sagte: Du kannst dir das Zeug
abholen." Mit den kostbaren Reagenzien konnte Heckers Forscherteam gewissermaßen
Momentaufnahmen aller Zelleiweiße schießen. Zweidimensionale Gel-Elektrophorese heißt
das Verfahren, und damit begann Hecker die zeitliche Veränderung der
Eiweißzusammensetzung in den Bakterien zu protokollieren. Zusätzlich variierte er deren
Umweltbedingungen: Welche Eiweiße tauchen in der Zelle bei Zuckermangel auf? Oder bei
erhöhtem Sauerstoffgehalt? Chronologisch aneinander gereiht, entstehe aus den
Standbildern des Stoffwechsels "ein Film des Lebens", schwärmt Hecker.
Inzwischen laufen in Greifswald alle Erkenntnisse der weltweiten Bacillus subtilis-Forschung
zusammen - auch die Proteomdatenbank für die Bakterie wird dort verwaltet. Bis heute
haben die Forscher erst ein Drittel aller Eiweiße der Bazille dingfest machen können.
Doch inzwischen kennen sie wichtige Teile des Zellgeschehens - genug, um das Interesse der
Wirtschaft zu wecken. "Viele große Unternehmen haben sich bei uns gemeldet",
sagt Heckers Mitarbeiter Thomas Schweder.
Der Grund für die industrielle Neugier ist einfach. Bacillus subtilis und
Konsorten dienen als emsige biologische Produktionsknechte: Für Novo Nordisk, Henkel oder
BASF stellen die Bakterien Antibiotika, Waschmittelenzyme oder Aminosäuren her. Und
Pharmaforscher suchen in den Bazillen nach Angriffspunkten und Wirkmechanismen für neue
Antibiotika, Biotechnikfirmen fahnden in solchen Mikroorganismen nach neuen, technisch
nutzbaren Enzymen.
Die Mikrobendompteure versprechen sich von der Proteomtechnik vor allem eine bessere
Überwachung ihrer winzigen Produzenten: Proben aus den Bioreaktoren können künftig
schneller auf Genaktivität und Proteinmuster untersucht werden - eine Art
Gesundheitscheck für die Arbeitstiere in den Fermentern. Aus dem Eiweißmuster lassen
sich beispielsweise Nährstoffmangel, Sauerstoffmenge oder die Bakteriendichte in den
Reaktoren ablesen. Wer diese Kunst beherrscht, kann ständig die Produktionsbedingungen
optimieren.
Roboter und Rechner sollen die Rätsel des Lebens lösen
Von solch praxisnahen Kenntnissen sind die Wissenschaftler beim menschlichen Proteom noch
meilenweit entfernt. Nun sollen brachiale Methoden den Fortschritt erzwingen: Mit
geballter Robotermacht und nochmals massiv gesteigerter Rechnerleistung wollen Analytiker
und Bioinformatiker künftig das Dickicht der Eiweißfunktionen durchleuchten. "Wir
werden uns durch jedes Organ, jedes Gewebe, jede Zelle arbeiten", verkündet Craig
Venter, der längst dabei ist, seine Sequenzierfabrik Celera zur Proteom-Company
auszubauen.
In der heraufziehenden "postgenomischen" Ära wird das Erbgut des Menschen zur
Produktschmiede. Hastig gründen Wissenschaftler und Unternehmer Start-ups, Pharmakonzerne
und Hochschulen errichten Forschungszentren. Denn neue biotechnische Produktionsverfahren
und Materialien, heilmächtige Medikamente, vielfältige Diagnostika und individualisierte
Therapien sollen die Medizin umkrempeln - und davon versprechen sich die Proteompioniere
gewaltige neue Märkte und Gewinne. "Aus der genetischen Revolution werden die
größten Unternehmen der Welt entstehen", prophezeit der Genomforscher Hans Lehrach.
Der Direktor am Berliner Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik verlangt, Deutschland
müsse jährlich eine Milliarde Mark für die Postgenomforschung bereitstellen, um nicht
vollends von der US-Forschungsmaschinerie überrollt zu werden.
Früher wurde Lehrach für solche Forderungen belächelt, doch diese Zeiten scheinen
vorbei zu sein: Immerhin spüren die deutschen Forscher seit vergangener Woche einen, wenn
auch lauen Rückenwind. Denn der Staatssekretär im Bundesforschungsministerium,
Wolf-Michael Catenhusen, hat für das nächste Jahr eine Aufstockung der Bundesmittel um
70 Prozent angekündigt. Insgesamt werden für die Postgenomforschung dann 400 Millionen
ausgegeben. Deutschland könne bei der Erforschung des Erbgutes in Europa zum Spitzenplatz
und weltweit zur Nummer zwei hinter den USA aufsteigen, versprach Catenhusen.
Obwohl noch längst nicht klar ist, ob sich all die Verheißungen tatsächlich erfüllen,
haben Pharmamanager, Genomfirmen und Spekulanten die Proteomik zur wichtigsten
Forschungsrichtung der nächsten Jahrzehnte erklärt. Entsprechend wandeln sich
Unternehmen wie InCyte oder Human Genome Sciences zu Proteomfirmen. Auch die großen
Pharmamultis seien ausnahmslos in die Proteomforschung eingestiegen, sagt Hanno Langen,
Leiter der Roche-Proteomforschung in Basel.
Als kommender Star der neuen Branche wird, wen überrascht es, Craig Venter gehandelt. Der
Celera-Boss setzt wie bei der Genomentzifferung auf massiven Robotereinsatz. Das
Mutterunternehmen von Celera, der Medizingerätehersteller Perkin-Elmer, feilt derzeit an
neuen Supermaschinen für den Nachweis von Proteinen, an lasergestützten
Massenspektometern. Mit 100 solcher Geräte will Venter zum Großangriff auf das Proteom
von Mensch, Tier und Mikroben blasen: "Wir werden eine Proteomfabrik bauen und eine
Million Proteine am Tag identifizieren."
Solch großspurige Ankündigungen muss man seit Venters Durchmarsch bei der
Genomentzifferung ernst nehmen. Das Geld für den Feldzug hat er jedenfalls: Die letzte
Kapitalerhöhung von Celera spülte ihm 944 Millionen Dollar in die Kriegskasse.
© beim Autor/DIE ZEIT 2000 Nr. 29
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