Tagesspiegel, 13.04.98, Eckart von Hirschhausen
Ivan Horak geht mit seinen "Knock-out"-Mäusen in die zweite Runde / Künstlich Gendefekte erhellen komplexe Krankheiten
Es wurde der längste Urlaub seines Lebens: Als 1968 sowjetische Panzer in seine Heimatstadt Prag einrollten, erholte sich der oppositionell engagierte Mediziner lvan Horak gerade am Schwarzen Meer. 20 Jahre lang sollte er nicht zurückkehren, seine Kollegen und Familie nicht sehen können. Horak kam über Rumänien nach Deutschland an das Institut für Virologie Würzburg - ein Glücksfall für die deutsche Forschung.
Nach Forschungsaufenthalten in den USA und der Professur für Immunbiologie in Würzburg folgte Horak 1997 dem Ruf nach Berlin ans Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP). Hier leitet er seitdem die Abteilung Molekulare Genetik.100 Jahre nach Virchow versucht Horak zu erklären, wie denn nun "alles Leben aus einer Zelle" entsteht. Wie können sich Blutzellen mit so verschiedenem Aufbau wie die roten Sauerstofftransporter und die weißen Blutkörperchen aus einer Stammzelle entwickeln? Dieser Differenzierungsprozeß muß minutiös reguliert werden, denn ein einziger genetischer Ausrutscher bei den Vorläuferzellen kann den Körper mit tödlichen Irrläufern überschwemmen: Blutarmut, Abwehrschwäche bis hin zur Leukämie können die Folge sein. Die Kommunikation der Abwehrzellen spielt dabei eine wichtige Rolle. Horak hat es insbesondere auf Botenstoffe namens Interleukine abgesehen.
Doch wie bestimmt man die Funktion eines Signals unter tausenden, wie den Beitrag von Interleukin X im Orchester des Immunsystems? So wenig eine einzelne Geige über ein Konzert verrät, so wenig lassen sich komplexe Systeme wie die Abwehr mit ihrer Wechselwirkung von Genen. Umwelt und Organismus im Reagenzglas isoliert nachbilden. Glücklicherweise ist das Immunsystem der Maus dem des Menschen recht ähnlich, was sie neben der Fruchtfliege zu dem genetisch am besten untersuchten Lebewesen macht. Eine relativ neue Methode der Genetiker ist der "Knock-out".
Ein bestimmtes Gen wird durch einen gezielten Schlag" außer Gefecht gesetzt. Anschließend beobachten die Forscher, was passiert. Aus dem, was nicht mehr funktioniert, kann darauf geschlossen werden, wofür das Gen wohl ursprünglich gut war. So genial einfach in der Theorie, so mühselig ist das Züchten einer "Knock-out"-Maus in der Praxis. Zuerst müssen aus Embryonen die embryonalen Stammzellen (ES) gewonnen werden. Dazu werden dann Kopien des manipulierten DNS-Stücks mit dem gewünschten ausgeschalteten Gen beigegeben.
In einigen ES-Zellen kommt es zur "homologen Rekombination": funktionierende Genstücke werden durch die K.o.-Sequenz verdrängt. Die ES-Zellen mit erfolgter Rekombination werden abgetrennt und in eine andere Art von Mäusezelle gespritzt: die Blastozyste. Damit bezeichnet man den Zellhaufen, der drei Tage nach der Vereinigung von Ei und Samenzelle durch Teilung entstanden ist. Die Zellen der Blastozyste sind noch nicht spezialisiert, aus jeder kann später das Mäusefell, das Nervensystem oder die Fortptlanzungszellen werden. So können die manipulierten ES-Zellen neben den Blastozystenzellen wie gleichberechtige Bausteine heranwachsen. Die fertige Maus ist eine Chimäre, ein genetisches Puzzle: die Körperteile haben verschiedene "Eltern".
Mit etwas Glück ist bei den vielen Versuchen auch eine Maus entstanden, die "Knock-out"-Informationen in ihr Fortpflanzungssystem eingebaut hat. Durch entsprechendes Kreuzen steht dann am Ende des zirka einjährigen Verfahrens die gewünschte genetisch reine "Knock-out"-Maus - und ein glücklicher Doktorand.
Der "Mäusebunker" neben dem Universitätsklinikum Bejamin Franklin in Steglitz wirkt wie ein am Ufer des Teltowkanals notgelandetes Raumschiff aus Beton. Horaks Arbeitszimmer ist so bescheiden wie der 56jährige Tscheche selber: ein Computer, ein paar Poster, die seine Leidenschaft für abstrakte Kunst und Oper verraten. Der eigentliche Schatz ist in den Köpfen der Wissenschaftler und hinter schweren Sicherheitstüren verborgen. Durch Schleusen darf nur der in Schutzkleidung Gehüllte das Innere des Betonbaus betreten. Trotz der peniblen Hygiene wimmelt es im Inneren des Baus von Mäusen. Ihnen gilt die Hygiene, sie sind es, die vor dem Menschen und mitgeschleppten Viren geschützt werden müssen. Durch Gucklöcher sieht man die Regale voller Plexiglaskäfige. Während die Forscher im Sommer unter der Hitze stöhnen, ist jeder Mäuseraum mit eigener Klimaanlage ausgestattet.
Ivan Horak ist viel zu zurückhaltend, um von sich aus zu erwähnen, daß die "Interleukin-2-Knock-out-Mäuse" nach Publikationen seiner Arbeitsgruppe zu den gefragtesten Mutanten weltweit gehören. Für die Mausvarianten gibt es sogar eine Art Versandhaus, das Jackson-Labor in Bar Harbour (USA). "Aber immer noch wissen wir nicht genau, was Interleukin-2 eigentlich tut", dämpft Horak die Erwartungen. "Die erste Überraschung war, daß die Mäuse sich auch ohne so ein wichtiges Gen wie IL-2 in den ersten Wochen völlig normal entwickeln."
Der entscheidende Unterschied bildet sich erst nach Berührung mit der Umwelt, dort nämlich, wo dieser Kontakt am intensivsten ist: im Darm. Die Darmschleimhaut ist dicht besetzt mit Abwehrzellen. Die Mäuse ohne Interleukin-2 entwickeln eine chronische Darmentzündung, die überraschend den Erkrankungen des Menschen wie Ulcerative Colitis oder Morbus Crohn ähnelt.
"Für jeden Mediziner ist das ein großes Erlebnis, wenn nach Jahren im Labor wieder ein neues Krankheitsmodell entsteht, erinnert sich Horak. Auch wenn per K.o.-System nicht die Überlagerung von Genwirkungen und ihre natürliche Funktionsregelung untersucht werden kann, prophezeit Horak: "In fünf Jahren wird es keine medizinische Disziplin mehr geben, die für ihre Krankheiten kein Knock-out-Modell untersucht. Der Mäusebunker sollte vor einigen Jahren noch abgerissen werden, und heute pilgern Forscher mit den Mäusen durch ganz Berlin."